L’ipersensibilità è una risposta immunitaria esagerata con conseguente danno tissutale , che un individuo può manifestare dopo un secondo contatto con un antigene. L’ipersensibilità quindi indica una situazione nella quale una risposta immune provoca reazioni esagerate o inappropriate che risultano pericolose per l’ospite. L’ipersensibilità si divide in 4 tipi:

ipersensibilità tipo I IgE mediata

ipersensibilità tipo II citolitica- citotossica

ipersensibilità tipo III da immunocomplessi

ipersensibilità  tipo IV cellulo-mediata

Ipersensibilità di tipo I

può essere definita come una reazione immunologica a sviluppo veloce che avviene entro pochi minuti dalla combinazione di un antigene con anticorpi legati a mastociti o basofili, in individui precedentemente  sensibilizzati nei confronti di quell’antigene. Le reazioni di ipersensibilità di tipo I sono caratterizzate da una reazione allergica che si manifesta subito dopo la seconda esposizione all’antigene responsabile (allergene), Nell’uomo, le reazioni di tipo I sono mediate da anticorpi della classe IgE. Il differenziamento delle cellule B secernenti IgE dipende dall’induzione di cellule T helper CD4+ di tipo 2 . La prima fase nella sintesi delle IgE è la presentazione  dell’antigene ai precursori delle cellule T helper di tipo 2. Queste nuove cellule T helper di tipo 2 producono un gruppo di citochine, tra cui IL-3 IL-4 IL-5, Di queste IL-4  è assolutamente necessaria per attivare le cellule B che producono IgE e per assistere lo sviluppo delle cellule T helper di tipo 2. Gli anticorpi IgE hanno una forte tendenza ad attacarsi ai mastociti ed ai basofili, che possiedono recettori ad alta affinità per la porzione Fc delle IgE. Dopo questa serie di eventi un individuo si può definire allergico a quel determinato antigene. Se un individuo allergico viene a contatto per la seconda volta con l’allergene, quindi quando un mastocita o un basofilo, con l’anticorpo IgE citofilico è riesposto all’allergene specifico, ha luogo una serie di reazioni che possono condurre al rilascio di diversi potenti mediatori responsabili delle manifestazioni cliniche delle reazioni di ipersensibilità di tipo 2. Nelle prima fase di questa sequenza l’antigene è legato agli anticorpi IgE che si erano precedentemente attaccati ai mastociti. In questo processo gli antigeni polivalenti si legano a piu di una molecola IgE adiacenti. Ciò attiva meccanismi di trasduzione del segnale, questi segnali danno inizio a due processi paralleli ed indipendenti. Una porta alla degranulazione dei mastociti con il rilascio di mediatori preformati (primari), istamina, proteasi, fattori chiotattici.,mentre l’altro comporta la neosintesi e il rilascio di mediatori secondari acido arachidoico, prostaglandine, fattori attivante le piastrine, leucotrieni. Quindi qesti mediatori sono direttamente responsabili dei sintomi iniziali dell’ipersensibilità di tipo II, infatti l’azione combinata di questi mediatori provoca edema, contrazione muscolare liscia, secrezione mucosa , dilatazione dei vasi sanguigni e aumento della permeabilità dei capillari.

Ipersensibilità di tipo II

La reazione di ipersensibilità di tipo II sono reazioni citotossiche, vengono definite in questo modo in quanto il loro esito finale consiste nella lisi delle cellule bersaglio, causata da mediatori citotossici. Nell’ipersensibilità di tipo II troviamo gli anticorpi della classe IgGe IgM, I quali sono diretti  verso antigeni di superficie o tissutali e attivano il complemento e le cellule effetrIci mediante il loro Fc. I danni tissutali che ne risultano sono  una conseguenza di normali processi fisiologici, che intercorrono in una risposta immunitaria verso un patogeno. In questo tipo di ipersensibilità troviamo tre diversi meccanismi anticorpo-dipendenti che descriviamo di seguito.

Reazioni mediata da complemento

Ci sono due meccanismi attraverso  i quali anticorpi e complemento possono mediare l’ipersensibilità di tipo II lisi diretta e l’opsonizzazione. Nel primo  caso gli anticorpi (IgM o IgG) reagiscono con un antigene presente sulla superficie delle cellule causando l’attivazione del sistema del complemento. Nel secondo caso le cellule divengono sensibilizzati alla fagocitosi dopo fissazione di anticorpi o del frammento C3b sulla superficie cellulare. Clinicamente  queste reazioni avvengono nelle seguenti situazioni:

1.  Reazioni da trasfusione: in cui cellule di un donatore incompatibile reagiscono con anticorpi dell’ospite
2. Eritroblastosi fetale in cui vi è una differenza antigenica tra la madre e il feto ed anticorpi materni, attraverso la placenta e causando distruzione degli eritrociti fetali.
3. Anemia emolitica autoimmune in cui un individuo produce anticorpi contro le proprie cellule ematiche
4. Penfigo volgare in cui anticorpi contro i desmosomi distruggono giunzioni intercellulari dell’epidermide, causando vescicole cutanee
5. Reazioni a farmaci

Citotossicità cellulo-mediata anticorpo dipendente

Questa forma di danno cellulare non richiede la fissazione del complemento ma richiede la cooperazione  dei leucociti. Le cellule bersaglio rivestite con basse concentrazioni  di IgG vengono uccise da cellule non sensibilizzate provviste di recettori per la porzione Fc. Queste cellule si legano alle cellule bersaglio mediante i loro recettori per la porzione Fc delle IgG e la lisi cellulare avviene senza fagocitosi. La citotossicità cellulo mediata anticorpo- dipendente può essere mediata dai monociti dai neutrofili dagli eosinofili o dalle cellule Nk.

Alterata funzione cellulare mediata da anticorpi

In alcuni casi anticorpi  diretti contro recettori di superficie impediscono  o sgregolano funzioni cellulari senza causare danno cellulare.

Ipersensibilità di III tipo

Le reazioni di ipersensibilità di tipo III sono causate da complessi Antigeni- Anticorpo che causano danno tissutale attivando il sistema del complemento. La reazione lesiva inizia quando l’antigene si combina con l’anticorpo il che può avvenire nella circolazione o in locazione extra vascolare dove gli antigeni possono essere depositati. I complessi formati in circolo producono danni in particolare quando si localizzano all’interno della parete dei vasi e quando sono intrappolati nelle strutture filtranti, come  glomerulo renale. La formazione di complessi Antigeni-Anticorpo nella circolazione non comporta necessariamente una condizione patologica. Le malattie da immunocomplessi possono essere generalizzate, se gli immunocomplessi si formano in circolo e si depositano in molti organi o localizzate in organi particolari come reni e articolazioni. La patogenesi da immunocomplessi può essere suddivisa in tre fasi:

1. Formazione di complessi antigeni-anticorpi in circolo
2. Deposizione degli immunocomplessi nei tessuti
3. Una reazione infiammatoria nei siti di deposizione degli immunocomplessi.

La prima fase è innescata dall’introduzione dell’antigene nella circolazione e della sua interazione con cellule immunocompetenti il che provoca la formazione di anticorpi. Circa 5 giorni dopo l’iniezione di siero eterologo vengono prodotti anticorpo contro componenti del siero che reagiscono con l’antigene ancora presente nella circolazione e formano complessi antigeni anticorpo. Nella seconda fase i complessi antigeni anticorpo formati nella circolazione si depositano in vari tessuti, affinchè i complessi possano uscire dalla microcircolazione e depositarsi all’interno della parete del vaso o all’esterno si deve verificare un aumento della permeabilità vascolare. Si ritiene che ciò avvenga quando gli immunocomplessi si legano alle cellule infiammatorie tramite i loro recettori per la porzione Fc e per il C3b, ciò innesca il rilascio di mediatori vaso attivi e di citochine che aumentano la permeabilità vascolare. Una volta che i complessi si sono depositati nei tessuti inizia una risposta infiammatoria acuta (terza fase). Durante questa fase (circa 10 giorni dopo la somministrazione dell’antigene) iniziano altre manifestazioni cliniche, come febbre orticaria,  dolore ingrossamento dei linfonodi. Si ritiene che nella patogenesi siano coinvolti due meccanismi:

1. L’attivazione della cascata del complemento
2. L’attivazione dei neutrofili e di macrofagi tramite il loro recettore per la porzione Fc.

I neutrofili e i macrofagi possono essere attivati dagli immunocomplessi anche in assenza di complemento. Queste cellule hanno recettori per la porzione Fc delle IgG e quindi possono legare le IgG complessate con l’antigene. Quando parecchi recettori per Fc sono occupati in questo modo dagli aggegati degli immunocomplessi le cellule infiammatorie vengono attivate. Gli immunocomplessi hanno parecchi altri effetti ,causano aggregazione piastrinica e attivano il fattore di Hageman; entrambe queste reazioni amplificano il processo infiammatorio.

Ipersensibilità  di tipo IV ( cellulo-mediata)

Questo tipo di ipersensibilità è diretta dai linfociti T specificatamente sensibilizzati. Essa comprende le classiche reazioni di ipersensibilità ritardata, innescata dalle cellule TCD4, e le reazioni di citotossicità diretta, mediata dalle cellule CD8. L’ipersensibilità di tipo ritardato è caratterizzata da un accumulo di cellule mononucleate  attorno alle piccole vene ed alle venule, che si manifesta come un caratteristico manicotto perivascolare. Questo  fenomeno è associato ad un aumento della permeabilità nella circolazione, vi è fuoriuscita  di proteine plasmatiche che danno origine ad edema e alla deposizione di fibrina negli interstizi. L’esempio classico di ipersensibilità ritardata è quella rappresentata dalla reazione alla tubercolina, che è indotta dall’iniezione intracutanea di tubercolina, il componente proteico liposaccaridico del bacillo tubercolare. Iniettando tubercolina sotto cute in un individuo precedentemente sensibilizzato. Dopo circa 8-12 ore appare un arrossamento ed indurimento della sede dell’inoculazione, questo fenomeno raggiunge il massimo in 24 -72 ore e quindi lentamente scompare.

Vediamo in breve come avviene la reazione alla tubercolina.

Il processo inizia con la prima esposizione dell’individuo ai bacilli tubercolari. Cellule TCD4 vergini riconoscono peptidi derivanti dai bacilli tubercolari associati a molecole di classe II sulla superficie di monociti, La presenza intradermica di tubercolina derivante dalla presenza del micobatterio, porta alla prima interazione tra antigene e anticorpo, per cui le cellule CD4+ non sensibilizzate ricoprono i peptidi micobatterici associati a molecole di classe II presenti sulla superficie dei monociti o di altre cellule APC (cellule presentanti l’antigene). Questa fissazione porta alla differenziazione dei T CD4+ in cellule T_H1. I T_H1 entrano quindi in circolo e vi possono rimanere per lunghi periodi, a volte per anni, da qui il principio di memoria del sistema immunitario. Negli individui già precedentemente sensibilizzati si avrà, alla seconda somministrazione, un’interazione tra le cellule T_H1 della memoria e gli antigeni presenti sulle APC che attiva questi linfociti e li induce a secernere specifiche citochine, quali:

• IFN-γ: potente attivatore macrofagico, ne aumenta l’avidità fagocitaria, li stimola a produrre molecole di classe II, per cui la presentazione antigenica è velocizzata, e fattori di crescita lipoproteici che stimolano la proliferazione dei fibroblasti e aumentano la sintesi di collagene;
• IL-2: provoca la proliferazione paracrina e autocrina dei linfociti T che si accumulano in loco;
• TNF-α e linfotossine:  hanno i seguenti importanti effetti sulle cellule endoteliali: 1) aumentano la secrezione di prostaclicina che, a sua volta, favorisce un aumento del flusso ematico,causando vasodilatazione locale;2) aumento nell’espressione di E- selectina, una molecola d’adesione che promuove l’aderenza di linfociti e monociti all’endotelio,3) secrezione di fattori chemiotossici  come IL-8.

In presenza di antigeni persistenti e non degradabili, come appunto il bacillo tubercolare, l ‘infiltrato linfocitario iniziale è sostituito, nell’arco di due o tre settimane dai macrofagi. Questi macrofagi spesso intraprendono un processo di trasformazione che li rende morfologicamente simili alle cellule epiteliali, dopodichè vengono detti cellule epiteloidi. Un’aggregazione microscopica di cellule epiteloidi, spesso circondata da una corona di linfociti, viene detta granuloma. L’infiammazione con questo apetto è chiamata infiammazione granulomatosa.

Questo tipo di ipersensibilità è un meccanismo importante di difesa contro numerosi agenti patogeni intracellulari, inoltre è coinvolta nel rigetto dei trapianti e nell’immunità contro i tumori. Oltre ad avere evidenti effetti positivi l’ipersensibilità ritardata può anche essere causa di malattie. La dermatite da contatto è un esempio comune di danno tissutale dovuto a ipersensibilità ritardata .E’ scatenata ad esempio dal contatto con l’ursiolo, l’antigene dell’edera, e si manifesta sotto forma di dermatite vescicolare.

Citotossicità mediata dai linfociti T

In questa variante di ipersensibilità cellulo-mediata, le cellule T CD8+ sensibilizzate uccidono le cellule bersaglio che esprimono l’antigene. Queste cellule effettrici sono chiamate linfociti T citotossici (CTL). Questa reazione è alla base del rigetto dei trapianti.

In una cellula infettata da virus, i peptidi virali si associano con molecole MHC di classe I all’interno della cellula, ed entrambi sono trasportati sulla superficie cellulare come un complesso identificato dal TCR dei linfociti CTL CD8+. La lisi delle cellule infette porta all’eliminazione dell’infezione. Sembra che lo stesso principio valga verso alcuni tumori.

I meccanismi con cui agiscono le cellule TCD8+ sono essenzialmente due:

Killing perforino-granzima-dipendente: perforine e granzimi sono mediatori preformati e contenuti nei granuli liposoma-simili dei CTL. La perforina perfora la membrana plasmatica della cellula bersaglio e permette l’ingresso dei granzimi, ovvero delle proteasi che attivano le caspasi e che inducono l’apoptosi delle cellule bersaglio; a questo si aggiunga l’ingresso di acqua che causa lisi osmotica.

Killing Fas-Fas lingando-dipendente: l’apoptosi della cellula bersaglio in questo caso viene causata da un meccanismo differente. Le CTL esprimono il ligando di Fas, che può legarsi al Fas espresso sulle cellule bersaglio.